Hinter einer Glaswand im Pieber Lab am Institute of Science and Technology Austria (ISTA) bestrahlen LED-Lampen kleine Reaktionsgefäße mit Licht. Das Licht dient hier nicht bloß zur Beleuchtung, sondern liefert Energie, die einen Nickelkatalysator antreibt und chemische Reaktionen ermöglicht.
In einer neuen Studie zeigt die Forschungsgruppe um Bartholomäus Pieber, dass ein gezielt entwickelter Nickelkatalysator die lichtgetriebene chemische Synthese sowohl vielseitiger als auch effizienter machen kann.
Pieber und seine Kolleginnen und Kollegen Aleksander Bena, Trisha Banik, Christos Giannoudis, Florian Ortis, Haralds Baunis und Gayathri Palissery (alle ISTA) entwickelten zusammen mit Daniel Bím von der University of Chemistry and Technology in Prag ein neues katalytisches System. Dieses verbindet chemische Bausteine selektiv und effizient – und benötigt dabei nur sehr geringe Mengen an Nickel.
Nickel im Scheinwerferlicht
Medikamente wachsen nicht am Baum; man muss sie in mehrstufigen chemischen Verfahren herstellen. Dafür benötigt man eine Menge unterschiedlicher Reaktionen. Einer der häufigsten ist die sogenannte Kreuzkupplung, bei der zwei molekulare Bausteine mithilfe eines Metallkatalysators durch eine neue chemische Bindung miteinander verknüpft werden.
Ein Katalysator ist ein Stoff, der eine chemische Reaktion ermöglicht oder beschleunigt, ohne dabei selbst verbraucht zu werden. Katalysatoren bestehen häufig aus einzelnen Metallatomen, die an organischen Molekülen, sogenannten Liganden, gebunden sind. Diese Liganden beeinflussen das Verhalten des Metalls und können gezielt gestaltet werden, um katalytische Eigenschaften fein abzustimmen.
In vielen wichtigen Kreuzkupplungsreaktionen basiert der Katalysator auf einem Palladiumatom. Die Chemie hinter diesem Prozess wurde mit dem Nobelpreis für Chemie geehrt: Richard Heck, Ei-ichi Negishi und Akira Suzuki erhielten die Auszeichnung 2010 für die Entwicklung palladiumkatalysierter Kreuzkupplungsreaktionen in der organischen Synthese. Genau diese Reaktionen prägten die Herstellung von Arzneistoffen, Agrochemikalien und anderen Feinchemikalien maßgeblich. Palladiumkatalysatoren sind hocheffizient, doch das Edelmetall ist selten und teuer – ein wesentlicher Nachteil.
Vor gut zehn Jahren zeigten erste Studien, dass man statt Palladium auch eine Kombination aus einem Nickelkatalysator und einem zweiten Katalysator, der sichtbares Licht in „chemische Energie“ umwandelt, verwenden kann. Dadurch könnten diese Reaktionen kostengünstiger und nachhaltiger werden. Jedoch gibt es einen Haken: Nickelkatalysatoren sind weniger effizient und ermöglichen nicht dieselbe Bandbreite an Reaktionen wie Palladiumkatalysatoren.
„In unserem Labor versuchen wir zu verstehen, warum moderne Nickelkatalysesysteme Einschränkungen aufwiesen. Basierend auf diesem Verständnis entwickeln, synthetisieren und untersuchen wir alternative Kandidaten und Methoden“, erklärt Pieber.
Ein erster wichtiger Schritt gelang der Gruppe 2020 mit der Überwindung einiger Limitationen der Nickelkatalyse. So werden Nickelkatalysatoren, beispielsweise, zerstört, wenn komplexe Bausteine benützt werden. Durch sorgfältige Kontrolle der Reaktionsbedingungen lässt sich dies aber verhindern. Der Ansatz der Forschenden funktionierte, doch die Reaktionen waren sehr langsam und erforderten eine große Menge Nickelkatalysatoren. „Das war natürlich noch weit von einer effizienten Methode entfernt“, erklärt Pieber. „Aber es war ein Beweis, dass es machbar ist. In den vergangenen Jahren hat sich unser Verständnis dieser katalytischen Reaktionen stetig verbessert.“
PhD-Student Bena nutzte dieses wachsende Wissen, um mögliche Strukturen für effizientere und robustere Nickelkatalysatoren, welche mit sichtbarem Licht aktiviert werden können, zu entwerfen und sie im Labor zu testen. „Ich mag die Herausforderung, ein chemisches Rätsel zu lösen. Man entwickelt eine Idee, testet sie experimentell und lernt aus jedem Ergebnis etwas dazu“, sagt Bena. Seine Hartnäckigkeit führte schließlich zu einem neuen Katalysatorsystem, das breit einsetzbar ist und deutlich weniger Nickel benötigt.
In der Pieber-Gruppe bildete sich ein kleines Team, bestehend aus Banik, Giannoudis, Ortis, Baunis und Palissery, um die allgemeine Anwendbarkeit des neuen Katalysators zu untersuchen. Die Forschenden demonstrieren die Vielseitigkeit ihrer Methode, indem sie mehr als 150 Produkte herstellten. Das Spektrum reicht von einfachen molekularen Bausteinen bis zu komplexen Molekülen und Derivaten von Medikamenten wie zum Beispiel Fluoxetin, eines der gängigsten und meistverschriebenen Antidepressiva.
Wenig Nickel, große Wirkung
Der Durchbruch beruht auf einem maßgeschneiderten Liganden, der die katalytische Aktivität des Nickelatoms nach Aktivierung durch sichtbares Licht erhöht. Dadurch kann der neue Katalysator Bindungen zwischen Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Phosphoratomen herstellen und so zwei Moleküle zu einer größeren und komplexeren Struktur verbinden. „Das bemerkenswerteste Ergebnis war, dass wir komplexe Bindungen mit einer sehr geringen Menge des Nickelkatalysators effizient herstellen konnten“, so Bena.
Insgesamt sinkt die benötigte Katalysatormenge auf 100 „Parts per Million“, also 0,01 Molprozent. Vereinfacht bedeutet das: In diesem Experiment erzeugt ein einziges Nickelkatalysator-Molekül bis zu 10.000 Produktmoleküle. Die Studie zeigt, wie das Verständnis der grundlegenden Reaktivität nickelbasierter Moleküle dazu beiträgt, ein häufig vorkommendes Metall in einen leistungsfähigeren Katalysator zu verwandeln.
„Solche geringen Katalysatormengen werden üblicherweise nur mit palladiumbasierten Katalysatoren erreicht. Dass dies mit einem Nickelkatalysator gelingt, ist sehr aufregend“, ergänzt Pieber. „Diese Kombination aus geringer Katalysator-Menge und breiter Anwendbarkeit für viele verschiedene Bausteine könnte diesen Ansatz besonders interessant für die Synthese von Pharmazeutika und Feinchemikalien machen.“
